2022年8月19日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊云龍研究員課題組發(fā)表學(xué)術(shù)論文“Lenvatinib for effectively treating antiangiogenic drug-resistant nasopharyngeal carcinoma"（最新影響因子：8.469）。

　　復(fù)旦大學(xué)孫琪博士、深圳市第二人民醫(yī)院王雨潔博士、江蘇省腫瘤醫(yī)院的紀(jì)紅博士為本文共同第一作者。

　　復(fù)旦大學(xué)楊云龍研究員為本文通訊作者。上海大學(xué)劉瑩副教授、同濟(jì)大學(xué)葉穎副教授為該工作的共同通訊作者。

文章簡介

　　腫瘤血管新生對于腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移十分重要。抗血管新生藥物（anti-angiogenic drug，AAD，如貝伐單抗bevacizumab、舒尼替尼sunitinib等）已在多種實(shí)體瘤的臨床治療中應(yīng)用并顯著改善患者的生存。然而，不同類型的腫瘤對抗血管新生藥物的敏感性并不相同，在某些類型腫瘤的臨床應(yīng)用中，AAD只能產(chǎn)生有限的治療效果甚至無效，其原因主要?dú)w結(jié)于各類耐藥機(jī)制【1,2】。

　　鼻咽癌是一種具有地域特征的惡性上皮性腫瘤，在東南亞地區(qū)及南中國地區(qū)高發(fā)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VEGF中和抗體貝伐單抗在鼻咽癌治療中未取得理想效果【3】，提示鼻咽癌可能對VEGF信號(hào)抑制劑耐藥。這一結(jié)果阻礙了AADs在鼻咽癌治療中的進(jìn)一步應(yīng)用。

　　研究者們利用臨床樣本和跨平臺(tái)數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)與其他各類常見實(shí)體瘤相比，F(xiàn)GF-2在鼻咽癌中高水平表達(dá)，并與腫瘤血管密度相關(guān)。利用鼻咽癌異種移植模型，發(fā)現(xiàn)與臨床試驗(yàn)結(jié)果類似，天然高表達(dá)FGF-2的鼻咽癌具有對VEGF信號(hào)抑制劑耐藥的現(xiàn)象，而敲降其FGF2的表達(dá)會(huì)顯著緩解鼻咽癌的耐藥，并減緩腫瘤的血管新生。與此類似，在其他類型的實(shí)體瘤中過表達(dá)FGF-2，可促進(jìn)腫瘤的血管新生。

　　在機(jī)制研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-2主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的FGFR1受體，通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子MYC，直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長。這一機(jī)制可在VEGF信號(hào)被抑制的情況下，代償性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。從而介導(dǎo)了鼻咽癌對VEGF信號(hào)抑制劑的耐藥。

　　進(jìn)一步地，研究者們篩選了臨床可用的AAD藥物，發(fā)現(xiàn)侖伐替尼是可同時(shí)靶向FGFRs和VEGFRs的一種臨床獲批的實(shí)體瘤藥物。在鼻咽癌異種移植模型中，與VEGF信號(hào)單效抑制劑相比，VEGFR和FGFR的雙效激酶抑制劑侖伐替尼顯著抑制了腫瘤的血管新生，進(jìn)而抑制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。通過構(gòu)建人源化鼻咽癌荷瘤小鼠，作者進(jìn)一步探索了侖伐替尼對鼻咽癌免疫微環(huán)境的改變，驗(yàn)證未來侖伐替尼與免疫治療聯(lián)用的可行性。這些結(jié)果提示侖伐替尼用于治療鼻咽癌的臨床潛力。

　　該工作發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌通過高表達(dá)FGF-2誘發(fā)對VEGF信號(hào)抑制劑的原發(fā)性耐藥。通過對其耐藥機(jī)制探索，提示不同抗血管生成藥物之間在靶點(diǎn)和治療能力上的顯著差別，并提出侖伐替尼治療鼻咽癌及其他FGF-2陽性腫瘤的潛在臨床價(jià)值。

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